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表觀遺傳學(xué)又稱后遺傳學(xué)，是指在沒有細(xì)胞核DNA序列改變的情況下，基因功能的可逆的、可遺傳的改變，這些改變包括DNA的修飾(如甲基化修飾)、組蛋白的各種修飾等，近年來科學(xué)家們利用表觀遺傳學(xué)修飾在諸如癌癥和HIV等多個疾病領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，同時也取得了許多可喜的成果，本文中，小編就對相關(guān)研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Stem Cell Rep：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)特殊的表觀遺傳標(biāo)志物 有望治療癌癥及不育等多種人類疾病
doi：10.1016/j.stemcr.2018.03.018
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Stem Cell Reports上的研究報告中，來自馬里蘭大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型機(jī)制，其能指揮種系干細(xì)胞或生殖細(xì)胞的發(fā)育，這種特殊的細(xì)胞類型能將遺傳信息傳遞到下一代中，干細(xì)胞領(lǐng)域的研究有望幫助研究人員未來有效對抗人類疾病，這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了能夠鑒別雄性生殖細(xì)胞的特殊標(biāo)志物，同時他們還深入闡明了環(huán)境因素或表觀遺傳學(xué)因素如何影響這些生殖細(xì)胞，這或?yàn)殚_發(fā)男性不育的新型療法提供新的思路。
干細(xì)胞研究有望幫助治療多種人類疾病，比如癌癥、心臟病、諸如阿爾茲海默病等神經(jīng)性障礙、糖尿病，甚至損傷等，這些細(xì)胞能夠復(fù)制并且替代損傷的細(xì)胞，因此理解其發(fā)育機(jī)制對于后期研究人員深入開展干細(xì)胞領(lǐng)域的研究工作至關(guān)重要，表觀遺傳學(xué)因素能影響基因表達(dá)的方式，在細(xì)胞和組織發(fā)育過程中扮演著非常重要的角色，目前還沒有科學(xué)家們研究種系干細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制以及表觀遺傳學(xué)因素在其中所扮演的角色。
【2】突破！多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示表觀遺傳學(xué)藥物可有效治療淋巴瘤！
新聞閱讀：Epigenetics therapy shows promise in patients with lymphoma
根據(jù)即將在法國巴黎舉行的2018年癌癥靶向治療會議（TAT 2018）中將展示的數(shù)據(jù)，一些靶向表觀遺傳學(xué)的新藥物在淋巴瘤病人身上顯示出了很好的效果。歐洲腫瘤學(xué)會（ESMO）的1期腫瘤學(xué)會議成為了BET抑制劑和EZH2抑制劑早期臨床試驗(yàn)的專場。
Anastasios Stathis博士是瑞士南部地區(qū)腫瘤研究所新藥開發(fā)小組組長，他是zui先在這個領(lǐng)域開始研究的腫瘤學(xué)家。他說BET抑制劑在白血病、淋巴瘤及NUT癌中展現(xiàn)出一定的效果，NUT癌是一種BET基因易位導(dǎo)致的罕見的惡性實(shí)體瘤。他過去關(guān)于*BET抑制劑birabresib (OTX015/MK-8628)的1期臨床試驗(yàn)顯示該藥對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤有效，為這種方法提供了概念性研究。
隨后birabresib被用于治療四個NUT癌患者。Stathis說道：“這是*次證明在臨床前研究中的NUT癌模型上有效的BET抑制劑在人類身上也有效。”
此后多個BET抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究，初步結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)這些藥物對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和NUT癌病人有效。通常這些藥物的耐受性都很好，但是也觀察到了一些副作用，也許會限制治療依從性。血小板減少癥可能會限制劑量，但是這個過程是可逆的，同時不會伴隨主要的出血事件；疲勞以及微腸道綜合征是迄今為止發(fā)現(xiàn)的主要副作用。
【3】JCI：重大發(fā)現(xiàn)！利用特殊表觀遺傳修飾機(jī)制有望*擊敗潛伏中的HIV！
doi：10.1172/JCI98071
引發(fā)AIDS的HIV病毒常常過著一種秘密的生活，盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法能夠降低病毒量，但很多病毒依然會隱藏起來避免療法的攻擊和機(jī)體的免疫反應(yīng)；近日，一項(xiàng)刊登在雜志The Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自加州大學(xué)戴維斯分校等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，通過增加巴豆酰化（Crotonylation）修飾或許是暴露隱藏的HIV及促進(jìn)病毒對抗HIV藥物變得敏感的關(guān)鍵，巴豆酰化是一種存在于組蛋白賴氨酸上的酰基化修飾，同時也是一種指導(dǎo)基因表達(dá)的表觀遺傳機(jī)制。
研究者Satya Dandekar表示，長期以來我們一直研究想要尋找干擾潛伏HIV的新機(jī)制，而我們的目標(biāo)就是讓隱藏中的HIV暴露，從而能讓機(jī)體免疫系統(tǒng)或靶向性免疫療法藥物來靶向殺滅HIV，這項(xiàng)研究中我們鑒別出了組蛋白的巴豆酰化修飾或許是驅(qū)動HIV轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵，同時組蛋白的去巴豆酰化也是HIV沉默的表觀遺傳標(biāo)志物。
在眾多科學(xué)家們的努力下，如今我們已經(jīng)能將HIV/AIDS轉(zhuǎn)化成為一種慢性疾病，然而仍然有數(shù)百萬人攜帶者HIV，自然狀況下HIV能進(jìn)行休眠以便患者機(jī)體免疫系統(tǒng)和療法無法識別，研究人員經(jīng)過多年的研究希望能夠破解促進(jìn)HIV顯現(xiàn)的機(jī)制，同時尋找能夠逆轉(zhuǎn)HIV隱藏整個過程的方法。本文研究中，研究人員對組蛋白的巴豆酰化修飾進(jìn)行了研究，這種表觀遺傳機(jī)制能夠修飾包裹DNA的蛋白質(zhì)，從而影響基因表達(dá)。
【4】Nat Neurosci：表觀遺傳學(xué)修飾保護(hù)老年人免患阿茲海默癥
doi：10.1038/s41593-018-0101-9
盡管一些遺傳因素會提高患阿茲海默癥的風(fēng)險，但年齡是zui主要的風(fēng)險因素。然而，年齡是如何導(dǎo)致阿茲海默癥發(fā)生的目前仍沒有確切的解釋。來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者們zui近在《Nature Neuroscience》雜志上發(fā)表文章描述了阿茲海默癥患者大腦中細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳學(xué)圖譜的特征。他們發(fā)現(xiàn)，組蛋白表面的一類化學(xué)修飾會影響細(xì)胞核染色質(zhì)的壓縮（即組蛋白H4表面16號賴氨酸乙酰化修飾，H4K16ac）。
H4K16ac是關(guān)系人類健康的關(guān)鍵修飾，它調(diào)節(jié)了細(xì)胞響應(yīng)外界壓力以及DNA損傷的反應(yīng)。研究者們發(fā)現(xiàn)，正常人衰老的過程中基因組新的位點(diǎn)會發(fā)生H4K16ac修飾的增強(qiáng)，而阿茲海默癥患者則會出現(xiàn)基因H4K16ac修飾的減弱。此外，研究者們發(fā)現(xiàn)與阿茲海默癥發(fā)生相關(guān)基因中存在H4K16ac修飾的現(xiàn)象。
通過對年輕人、老年人以及阿茲海默癥患者的大腦組織進(jìn)行比較，作者發(fā)現(xiàn)了H4K16ac在阿茲海默癥患者中的*性。這一發(fā)現(xiàn)表明正常衰老過程中表觀遺傳學(xué)組的改變會保護(hù)大腦免受阿茲海默癥的侵害，而當(dāng)這一機(jī)制發(fā)生紊亂時，人們將變得容易患上述疾病。
【5】Nat Med：表觀遺傳學(xué)手段揭示阻止癌癥惡化的新方法
doi：10.1038/nm.4475
zui近，通過建立癌癥惡化的表觀遺傳學(xué)模型，來自凱斯西儲大學(xué)的研究者們成功地阻止了癌細(xì)胞在機(jī)體不同部位間的擴(kuò)散。
在zui近發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上的一篇文章中，研究者們利用新型的表觀遺傳學(xué)技術(shù)阻止了小鼠骨癌細(xì)胞向肺部的遷移。
"目前有超過90%的癌癥死亡病例是由于癌細(xì)胞的擴(kuò)散引起的"，該文章的作者，來自凱斯西儲大學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)系的教授Peter Scacheri博士說道："雖然我們已經(jīng)知道了很多與癌細(xì)胞惡化有關(guān)的基因，但調(diào)控這些基因表達(dá)的分子機(jī)制目前仍不清楚。我們的發(fā)現(xiàn)表明進(jìn)增強(qiáng)子活性的改變對于癌細(xì)胞的惡化具有重要的作用"。
【6】Nat Commun：表觀遺傳學(xué)研究揭示維生素B12調(diào)控罕見疾病的機(jī)制
doi：10.1038/s41467-017-02306-5
一些罕見的疾病的發(fā)生往往屬于不幸的偶然，即當(dāng)父母攜帶突變基因的情況下，子代有可能會出現(xiàn)病變的表型。然而，zui近由來自法國Lorraine大學(xué)以及加拿大McGill大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)一類罕見的，叫做"epi-cblC"的疾病，改變了以往的認(rèn)知。他們發(fā)現(xiàn)該疾病的患者不能產(chǎn)生維生素B12，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題。
該疾病的發(fā)生一般是由兩個基因突變導(dǎo)致的，其中一個叫做"MMACHC"的基因突變來自于父親或母親。在一些患者中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)該疾病是由于基因的表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的，這種表觀突變現(xiàn)象是源于周圍另外一個基因的突變。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Nature Communications》雜志上。
cblC是先天性維生素B12代謝突變zui常見的一種類型。研究者們通過對一例新生兒死亡患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了影響MMACHC基因的表觀遺傳突變現(xiàn)象在患者家族中的三代人中均存在，而且在另外7名患者中，也發(fā)現(xiàn)其中兩名患者的父親精子中存在上述突變。之后，作者發(fā)現(xiàn)這一表觀突變的產(chǎn)生是由于MMACHC基因周圍的另外一個基因的閱讀框改變導(dǎo)致的。
【7】Cell：兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細(xì)胞肺癌
doi：10.1016/j.cell.2017.10.022
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應(yīng)的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當(dāng)一起使用時在人NSCLC癌細(xì)胞系和NSCLC小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。
在這項(xiàng)研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進(jìn)行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過化學(xué)反應(yīng)讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細(xì)胞復(fù)制和分裂等過程并促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙酰化酶。這種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞來抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，他們針對這種聯(lián)合治療已在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
Baylin說，開發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項(xiàng)重要的醫(yī)療需求。他說，盡管免疫檢查點(diǎn)療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益。”
【8】Nat Commun：表觀遺傳編輯有望幫助闡明早期乳腺癌的發(fā)生原因
doi：10.1038/s41467-017-01078-2
近日，一項(xiàng)發(fā)表在雜志Nature Communications上的研究報告中，來自倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，改變單一基因的表觀遺傳學(xué)代碼就足以促進(jìn)健康乳腺細(xì)胞開始出現(xiàn)連鎖反應(yīng)變得異常；相關(guān)研究或能幫助研究人員對乳腺癌進(jìn)行早期診斷，并且開發(fā)潛在的新型乳腺癌療法。
表觀遺傳學(xué)改變是癌癥發(fā)生的標(biāo)志，但截止到目前為止，研究人員并不清楚是否自身的表觀遺傳學(xué)改變就足以使健康細(xì)胞踏上癌變之路；這項(xiàng)研究中，研究人員利用CRISPR-dCas9表觀遺傳學(xué)編輯工具對健康乳腺細(xì)胞的不同基因進(jìn)行甲基化修飾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些改變能夠促進(jìn)乳腺細(xì)胞經(jīng)歷過度增生階段，即進(jìn)行異常快速的細(xì)胞分裂，這就是腫瘤形成的早期階段。
研究者表示，只要發(fā)生細(xì)胞分類就會產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)改變，而且研究者所進(jìn)行的操作能*性且負(fù)面地影響正常的乳腺癌細(xì)胞；Gabriella Ficz博士說道，我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，來自多個健康個體的正常細(xì)胞能夠獲取這些表觀遺傳學(xué)改變，而且表觀遺傳編輯工具輕輕一“擊”就能夠開啟健康細(xì)胞的連鎖反應(yīng)，從而建立癌癥細(xì)胞樣的基因表達(dá)特性。
【9】Cell Metabol：利用預(yù)測性的表觀遺傳學(xué)時鐘來延長人類壽命
doi：10.1016/j.cmet.2017.03.016
多種因素都會影響機(jī)體衰老的速度，包括飲食、遺傳因素和環(huán)境干預(yù)等等，都會影響個體的壽命；為了理解每種因素影響機(jī)體衰老的機(jī)制，以及哪種因素能夠幫助減緩機(jī)體的衰老，研究人員就需要一種準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，作為時鐘來區(qū)分實(shí)際年齡和生物學(xué)的年齡。
一種傳統(tǒng)的時鐘能夠測定時間的流逝，但表觀遺傳學(xué)時鐘卻能夠測定生物學(xué)的年齡，同時其還能夠反映人類機(jī)體衰老的過程，但為了在實(shí)驗(yàn)室中檢測干預(yù)措施所帶來的效應(yīng)，近日來自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員通過研究開發(fā)了一種預(yù)測年齡的時鐘來對小鼠進(jìn)行相關(guān)研究，這種新型時鐘能夠準(zhǔn)確預(yù)測小鼠的生物學(xué)年齡，以及遺傳和飲食因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，從而就能夠?yàn)榭茖W(xué)家們提供一種新型工具來理解機(jī)體老化并且檢測新型干預(yù)措施的效率，相關(guān)研究刊登于雜志Cell Metabolism上。
為了開發(fā)出這種新型時鐘，研究人員對來自141只小鼠的血液樣本進(jìn)行研究分析，在200萬個位點(diǎn)中他們發(fā)現(xiàn)甲基化譜中的90個位點(diǎn)或許能夠幫助預(yù)測生物學(xué)的年齡，這些甲基化譜指的是基因組中所有發(fā)生甲基化修飾的位點(diǎn)，隨后研究人員檢測了增加機(jī)體壽命和減緩衰老的干預(yù)措施給小鼠帶來的效應(yīng)，比如限制卡路里以及基因敲除，同時他們還利用這種新型時鐘測定誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsCs）的生物年齡。
【10】Cell Rep：意外！表觀遺傳學(xué)藥物抑制PD-L1，增強(qiáng)白血病免疫療法！
doi：10.1016/j.celrep.2017.02.011
來自莫納什大學(xué)和彼得？麥卡倫癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的表觀遺傳學(xué)藥物能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，這為改進(jìn)血癌治療方案提供了強(qiáng)有力的新手段。
BET抑制劑是一種相對較新的藥物，通過關(guān)閉腫瘤細(xì)胞表達(dá)的重要致癌基因抑制腫瘤。目前莫納什大學(xué)和彼得？麥卡倫癌癥中心正在進(jìn)行一項(xiàng)使用BET抑制劑治療急性髓性白血病等血癌的臨床研究，但是迄今為止研究人員一直聚焦于這些藥物如何直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡以及癌細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性。
在一項(xiàng)發(fā)表在Cell Reports上的研究中，該團(tuán)隊(duì)表明他們*的表觀遺傳學(xué)藥物及免疫療法聯(lián)合療法可以產(chǎn)生更好的抗癌效果。該文章報道了臨床研究的一部分實(shí)驗(yàn)，表明免疫系統(tǒng)完整且患有淋巴瘤的小鼠對BET抑制劑的反應(yīng)程度優(yōu)于免疫缺陷小鼠。
除了藥物本來的療效之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)BET抑制劑可以關(guān)閉一種叫做PD-L1的蛋白，而腫瘤細(xì)胞正是利用這種蛋白逃過了免疫系統(tǒng)的殺傷。通過這種機(jī)理，BET抑制劑使腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的殺傷更敏感。（生物谷）
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